MUSC Hollings癌症中心的研究人员开发的一种新化合物有望克服三阴性乳腺癌的化疗耐药性，并有可能应用于肝纤维化或肺纤维化等纤维化疾病。
这项工作的核心是防止赖氨酸氧化酶(LOX)在工作中过度发挥作用，从而帮助在肿瘤周围产生“僵硬”或结缔组织增生的环境。
“这种蛋白质的主要功能是在肿瘤微环境中细胞外基质(ECM)中的胶原和弹性蛋白交联。这些基本上会在细胞周围提供硬度，这将阻止药物的渗透，包括化疗，”生物化学和分子生物学部门脂质组学和药物发现的SmartState教授Ozgur Sahin博士解释说。
“通过使用LOX抑制剂，你可以打开这个结构，使它更柔软，药物可以更好地渗透，”他说。
沙欣实验室与霍林斯大学和南卡罗来纳大学药学院的其他研究人员合作，于7月22日在《细胞化学生物学》上发表了一篇介绍这种新化合物的论文。
Sahin的工作之前已经证明了LOX在化疗耐药性中发挥的关键作用。
基于这一见解，他的实验室与南加州大学的药物化学家坎贝尔·麦金尼斯博士和霍林斯大学的科学家佩吉·安吉尔博士合作，后者利用蛋白质组学来了解促进胶原蛋白重组的分子变化，特别是在乳腺癌中。
这些伙伴关系帮助他的团队超越了典型的测试，比如测量组织中的LOX活性。
他说:“我们还表明，我们可以与Peggi一起使用MALDI-MSI来改变胶原蛋白的结构。”
MALDI-MSI是一种质谱成像，使研究人员能够看到样品中蛋白质和分子的物理布局。
“我们收集了肿瘤组织，用不同的质谱方法分析了蛋白质组，我们可以看到我们的抑制剂对ECM、胶原蛋白和其他结构蛋白有巨大的影响，”Sahin说。
通过改变ECM的结构以允许更好的药物渗透，LOX抑制剂使化疗能够对肿瘤施加压力，从而更有效地产生更多的活性氧(ROS)。在足够高的水平上，活性氧会造成DNA损伤，导致细胞死亡。重要的是，抑制LOX还会阻断局灶黏附激酶(FAK)信号传导，而FAK本来会促进DNA修复。综上所述，这些效应可以克服化疗耐药性。此外，这些影响在不同类型的模型中被发现，包括三阴性乳腺癌细胞系、体内模型和由患者来源的异种移植物创建的类器官模型。
Sahin的研究主要集中在三阴性乳腺癌上，因为这种侵袭性亚型比其他类型的乳腺癌有更少的治疗选择。
然而，胰腺癌和肾癌也是高度僵硬的癌症，可能从这种抑制剂中获益。
该团队目前领先的化合物是稳定的，没有显示出毒性的迹象。然而，该团队将继续完善它，因为他们将花两年左右的时间向美国食品和药物管理局申请新药研究(IND)。获得IND地位将为临床试验扫清道路。
“在药物开发中，你永远不会停止，”他说。“我们认为这是目前最好的选择，但我们知道需要一些优化，就像每一种药物一样。我们正在与南加州大学合作，生产这种分子的新版本，并在不同的生物学和药理学分析中对它们进行测试。”
这项工作得到了美国国立卫生研究院的研究经费支持(2P20GM109091和R01CA267101 to os)。它还得到了脂质组学和药物发现(O.S.) SmartState Endowment的部分支持。质谱分析设备由大学和P20GM103542 (NIH/NIGMS)提供支持，共享仪器S10 OD010731和S10 OD025126 (NIH/OD)和S10 0D030212 (NIH NIGMS/OD)。
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